मोलनुपिरवीर: COVID-19 के उपचार के लिए एक गेम चेंजिंग ओरल पिल

मोलनुपिरवीरसाइटिडीन का एक न्यूक्लियोसाइड एनालॉग, एक ऐसी दवा जिसने पहले और दूसरे चरण के परीक्षणों में उत्कृष्ट मौखिक जैवउपलब्धता और आशाजनक परिणाम दिखाए हैं, मनुष्यों में SARS-CoV1 के खिलाफ एक एंटी-वायरल एजेंट के रूप में काम करने वाली एक जादुई गोली साबित हो सकती है। मौजूदा इंजेक्टेबल एंटी-वायरल दवाओं की तुलना में मोलनुपिरवीर के प्रमुख लाभ यह हैं कि इसे मौखिक रूप से लिया जा सकता है और फेरेट्स में प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में 2 घंटे में SARS-CoV2 वायरस को खत्म करने के लिए दिखाया गया है।.

COVID-19 महामारी दुनिया भर में भ्रामक और अप्रत्याशित साबित हो रही है। जबकि यूनाइटेड किंगडम जैसे देश बहुत कम घटनाओं को देखते हुए धीरे-धीरे लॉकडाउन को फिर से खोल रहे हैं और आराम कर रहे हैं, अगले दरवाजे फ्रांस एक तीसरी लहर का सामना कर रहा है और भारत जैसे देश वर्तमान में सभी तैयारी और क्षमता निर्माण के बावजूद महामारी के सबसे खराब चरण का सामना कर रहे हैं। एक वर्ष। हालांकि COVID-19 के खिलाफ कई चिकित्सीय उपायों की कोशिश की गई है जैसे कि डेक्सामेथासोन का उपयोग और रोग से निपटने के लिए फ़ेविप्रवीर और रेमेडिसविर जैसी एंटी-वायरल दवाओं का उपयोग, विकास के तहत 239 एंटी-वायरल यौगिकों के प्रभावी उपचार के लिए अभी भी शिकार जारी है। वायरल जीवन चक्र के विभिन्न चरणों को लक्षित करना¹. इसके अलावा, कोशिकाओं में वायरल प्रवेश को रोकने के लिए अन्य तरीकों का परीक्षण किया जा रहा है, जो मेजबान सेल के लिए इसके बंधन में हस्तक्षेप करते हैं। यह या तो विकासशील प्रोटीन द्वारा किया जा रहा है जो वायरल स्पाइक प्रोटीन से बंधते हैं और इस प्रकार इसके साथ बातचीत को रोकते हैं एसीई 2 रिसेप्टर मेजबान सेल पर या विकसित हो रहे ACE 2 रिसेप्टर डिकॉय जो वायरस के स्पाइक प्रोटीन को बांधते हैं और मेजबान में इसके प्रवेश को रोकते हैं।  

कई अन्य दवाओं को वायरल प्रोटीन को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है जो एक बार वायरस के मेजबान सेल में प्रवेश करने के बाद बनते हैं, सेलुलर मशीनरी पर कब्जा कर लेते हैं और जीनोम प्रतिकृति के लिए उनका उपयोग करने और अंततः अधिक वायरस कण बनाने के लिए अपने स्वयं के प्रोटीन बनाना शुरू कर देते हैं। कई प्रोटीनों में से, प्रमुख प्रोटीन लक्ष्य आरएनए-आश्रित है आरएनए पोलीमेराe (RdRp) जो RNA को कॉपी करता है। वैज्ञानिकों ने RdRp को वायरल आरएनए में शामिल करने के लिए कई न्यूक्लियोसाइड और न्यूक्लियोटाइड एनालॉग्स का उपयोग किया है जो अंततः RdRp को जाम कर देता है और वायरल प्रतिकृति को रोकता है। ऐसे कई एनालॉग्स का उपयोग किया गया है जैसे कि फ़ेविपिरवीर और ट्रायज़ाविरिन, दोनों को मूल रूप से फ़्लू वायरस से निपटने के लिए डिज़ाइन किया गया था; रिबाविरिन, श्वसन संक्रांति वायरस और हेपेटाइटिस सी के लिए उपयोग किया जाता है; इबोला, जीका और पीले बुखार के वायरस की प्रतिकृति को अवरुद्ध करने के लिए गैलीडेसिविर; और रेमेडिसविर, मूल रूप से इबोला वायरस के खिलाफ इस्तेमाल किया जाता है। 

यद्यपि टीकाकरण संक्रमण होने पर रोग की गंभीरता को कम करने के रूप में कुछ आशा प्रदान करता है, फिर भी यह संक्रमण के प्रसार को नहीं रोकता है। प्रभावी टीकाकरण के बाद भी लोगों को संक्रमण हो सकता है जो कि एंटी-वायरल एजेंटों की खोज में तेजी लाने का एक अच्छा पर्याप्त कारण है।¹, दोनों व्यापक स्पेक्ट्रम और विशिष्ट वाले (ठीक उसी तरह जैसे हमारे पास बैक्टीरिया के खिलाफ एंटीबायोटिक दवाओं का शस्त्रागार है)। हाल ही में उल्लेख किया गया है कि साइटिडीन का एक न्यूक्लियोसाइड एनालॉग, मोलनुपिरवीर नामक दवा है, जिसे मौखिक रूप से लिया जा सकता है और कोरोनावायरस संक्रमण का मुकाबला करने के लिए दिखाया गया है। डेनिसन और उनके सहयोगियों ने बताया कि मोल्नुपिरवीर ने चूहों में SARS-CoV-2 सहित कई कोरोनविर्यूज़ की प्रतिकृति को कम कर दिया है।². यह मानव फेफड़े के ऊतकों के लिए इंजीनियर चूहों में वायरल प्रतिकृति को 100,000 गुना कम करने के लिए दिखाया गया है³. फेरेट्स के मामले में, मोलनुपिरवीर ने न केवल लक्षणों को कम किया, बल्कि 24 घंटों के भीतर शून्य वायरस संचरण भी किया।⁴. इस अध्ययन के लेखक दावा करते हैं कि यह मौखिक रूप से उपलब्ध दवा का पहला प्रदर्शन है जो तेजी से SARS-CoV-2 संचरण को रोकता है। विशेष महत्व यह था कि मोल्नुपिरवीर उपचार ने स्रोत और संपर्क जानवरों के लंबे समय तक प्रत्यक्ष निकटता के बावजूद अनुपचारित प्रत्यक्ष संपर्कों में वायरस के संचरण को रोका। यह पूरा ब्लॉक इसके सफल प्रसार को रोकने में मदद कर सकता है सार्स-CoV-2 वाइरस। हैम्स्टर्स में एक अन्य प्रीक्लिनिकल अध्ययन में, मोलनुपिरवीर, फेविपिरवीर के साथ संयोजन में, अकेले मोलनुपिरवीर और फेविपिरवीर के साथ उपचार के बजाय वायरल लोड को कम करने पर एक संयुक्त शक्ति दिखाई।⁵.  

कुल 130 विषयों में स्वस्थ स्वयंसेवकों के लिए मौखिक प्रशासन के बाद मोलनुपिरवीर की सुरक्षा, सहनशीलता और फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, प्रथम-इन-ह्यूमन अध्ययन से पता चलता है कि मोलनुपिरवीर को अच्छी तरह से सहन किया गया था। प्रतिकूल घटनाओं^6,7. इन निष्कर्षों के आधार पर, 2 गैर-अस्पताल में भर्ती मरीजों में चरण 202 का अध्ययन किया गया था और शुरुआती रोगियों में संक्रामक वायरस में तेजी से कमी देखी गई थी। COVID -19 मोलनुपिरवीर के साथ इलाज किया। ये परिणाम आशाजनक हैं और यदि अतिरिक्त चरण 2/3 अध्ययनों द्वारा समर्थित हैं⁸ जो चल रहे हैं और चरण 3 के अध्ययन जिन्हें आगे बढ़ाया गया है, वे SARS-CoV-2 वायरस के उपचार और संचरण को रोकने में महत्वपूर्ण प्रभाव डाल सकते हैं, जो दुनिया भर के अधिकांश देशों में फैलता और विकसित होता रहता है। यदि मोलनुपिरवीर ऊपर वर्णित परीक्षणों में आशाजनक परिणाम दिखाता है, तो यह बड़ी मात्रा में उत्पादन करने के लिए बड़े पैमाने पर और प्रभावी उत्पादन विधियों की गारंटी देगा। जैमिसन और उनके सहयोगियों द्वारा हाल के अध्ययनों में साइटिडीन से मोलनुपिरवीर बनाने की एक क्रोमैटोग्राफी मुक्त एंजाइमेटिक दो-चरणीय प्रक्रिया का वर्णन किया गया है, पहले चरण में एंजाइमैटिक एसाइलेशन शामिल है जिसके बाद अंतिम दवा उत्पाद प्राप्त करने के लिए संक्रमण होता है।⁹. प्रभावित देशों विशेष रूप से विकासशील और अल्प विकसित देशों के लिए सस्ती कीमत पर दवा की उपलब्धता को सक्षम करने के लिए एक लागत प्रभावी प्रक्रिया विकसित करने के लिए व्यावसायिक उपयोग के लिए दवा उत्पाद को बढ़ाने के दौरान यह विशेष रूप से उपयोगी होगा। 

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संदर्भ  

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2. शीहान टीपी, सिम्स एसी, झोउ एस, ग्राहम आरएल एट अल। एक मौखिक रूप से जैवउपलब्ध ब्रॉड-स्पेक्ट्रम एंटीवायरल मानव वायुमार्ग उपकला कोशिका संस्कृतियों में SARS-CoV-2 को रोकता है और चूहों में कई कोरोनविर्यूज़ को रोकता है। विज्ञान अनुवाद दवा। 29 अप्रैल 2020: वॉल्यूम। 12, अंक 541, ईएबीबी5883। डीओआई: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. वाहल, ए., ग्रेलिंस्की, एलई, जॉनसन, सीई एट अल. EIDD-2 द्वारा SARS-CoV-2801 संक्रमण का प्रभावी ढंग से इलाज और रोकथाम किया जाता है। प्रकृति 591, 451-457 (2021)। https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. कॉक्स, आरएम, वुल्फ, जेडी और प्लेम्पर, आरके चिकित्सीय रूप से प्रशासित राइबोन्यूक्लियोसाइड एनालॉग MK-4482/EIDD-2801 फेरेट्स में SARS-CoV-2 ट्रांसमिशन को ब्लॉक करता है। नेट माइक्रोबायोल 6, 11-18 (2021)। https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. अब्देलनाबी आर।, फू सी।, एट अल 2021। मोलनुपिरवीर और फेविपिरवीर के संयुक्त उपचार के परिणामस्वरूप वायरल जीनोम में उत्परिवर्तन की एक बढ़ी हुई आवृत्ति के माध्यम से एक SARS-CoV2 हम्सटर संक्रमण मॉडल में प्रभावकारिता का एक उल्लेखनीय गुणन होता है। प्रीप्रिंट। बायोरेक्सिव। 01 मार्च, 2021 को पोस्ट किया गया। डीओआई: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. पेंटर डब्ल्यू।, होल्मन डब्ल्यू।, एट अल 2021. मानव सुरक्षा, सहनशीलता, और मोलनुपिरवीर की फार्माकोकाइनेटिक्स, SARS-CoV-2 के खिलाफ गतिविधि के साथ एक उपन्यास ब्रॉड-स्पेक्ट्रम ओरल एंटीवायरल एजेंट। रोगाणुरोधी एजेंट और कीमोथेरेपी। 19 अप्रैल, 2021 को ऑनलाइन प्रकाशित। डीओआई: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. क्लिनिकलट्रायल.जीओवी 2021। स्वस्थ स्वयंसेवकों के लिए मौखिक प्रशासन के बाद ईआईडीडी-2801 की सुरक्षा, सहनशीलता और फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित, पहला मानव अध्ययन। प्रायोजक: रिजबैक बायोथेरेप्यूटिक्स, एल.पी. नैदानिक ​​परीक्षण.gov पहचानकर्ता: NCT04392219। पर ऑनलाइन उपलब्ध है https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20 अप्रैल 2021 को एक्सेस किया गया।  

8. क्लिनिकलट्रायल.जीओवी 2021। COVID-2 के साथ गैर-अस्पताल में भर्ती वयस्कों में MK-3 की प्रभावकारिता, सुरक्षा और फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन करने के लिए एक चरण 4482/19, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, डबल-ब्लाइंड क्लिनिकल अध्ययन। प्रायोजक: मर्क शार्प एंड डोहमे कॉर्प. क्लीनिकलट्रायल.जीओवी पहचानकर्ता: एनसीटी04575597। पर ऑनलाइन उपलब्ध है https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 । 05 मई 2021 पर पहुँचा। 

9. अहलक्विस्ट जी., मैकगॉफ सी., एट अल 2021. साइटिडीन से मोलनुपिरवीर (MK-4482, EIDD-2801) के बड़े पैमाने के संश्लेषण की ओर प्रगति। एसीएस ओमेगा 2021, 6, 15, 10396-10402। प्रकाशन तिथि: 8 अप्रैल, 2021। डीओआई: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

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