माइक्रोआरएनए: वायरल संक्रमण और इसके महत्व में क्रिया के तंत्र की नई समझ

MicroRNAs या संक्षेप में miRNAs (एमआरएनए या मैसेंजर आरएनए के साथ भ्रमित नहीं होना) की खोज 1993 में की गई थी और पिछले दो दशकों में या तो जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करने में उनकी भूमिका के लिए बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। miRNAs को शरीर की विभिन्न कोशिकाओं और ऊतकों में भिन्न रूप से व्यक्त किया जाता है। क्वीन्स यूनिवर्सिटी, बेलफास्ट के वैज्ञानिकों द्वारा हाल ही में किए गए शोध ने प्रतिरक्षा प्रणाली के नियमन में miRNAs की यंत्रवत भूमिका का खुलासा किया है जब शरीर की कोशिकाओं को वायरस द्वारा चुनौती दी जाती है। इन निष्कर्षों से उपन्यास चिकित्सीय विकास के लक्ष्य के रूप में बीमारी और उनके शोषण की समझ में वृद्धि होगी।  

MicroRNAs या miRNAs ने पिछले दो दशकों में पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल प्रक्रियाओं जैसे कि भेदभाव, चयापचय होमियोस्टेसिस, प्रसार और एपोप्टोसिस में उनकी भूमिका के लिए लोकप्रियता हासिल की है। ^(1-5). miRNAs छोटे एकल-फंसे आरएनए अनुक्रम हैं जो किसी भी प्रोटीन के लिए सांकेतिक शब्दों में बदलना नहीं करते हैं। वे बड़े अग्रदूतों से प्राप्त होते हैं, जो डबल-फंसे आरएनए होते हैं। MiRNA का जैवजनन कोशिका के केंद्रक में शुरू होता है और इसमें द्वारा प्राथमिक miRNA प्रतिलेखों का निर्माण शामिल होता है आरएनए पोलीमरेज़ II के बाद एक एंजाइम कॉम्प्लेक्स द्वारा प्री-miRNA हेयरपिन जारी करने के लिए प्राथमिक ट्रांसक्रिप्ट को ट्रिम कर दिया गया। प्राथमिक miRNA को तब कोशिका द्रव्य में निर्यात किया जाता है जहां यह DICER (एक प्रोटीन परिसर जो आगे प्री-miRNA को साफ करता है) द्वारा कार्य करता है, जिससे परिपक्व एकल-फंसे miRNA का उत्पादन होता है। परिपक्व miRNA स्वयं को RNA प्रेरित साइलेंसिंग कॉम्प्लेक्स (RISC) के हिस्से के रूप में एकीकृत करता है और लक्ष्य mRNAs में 3 'अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों (UTR) के भीतर पाए जाने वाले पूरक क्षेत्रों में RISC को बन्धन करके पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल जीन साइलेंसिंग को प्रेरित करता है। 

कहानी 1993 में miRNAs की खोज के साथ शुरू हुई सी एलिगेंस ली और उनके सहयोगियों द्वारा ⁽⁶⁾. यह देखा गया कि लिन-14 प्रोटीन को लिन-4 नामक एक अन्य ट्रांसक्राइब्ड जीन द्वारा डाउनरेगुलेट किया गया था और यह डाउनरेगुलेशन लार्वा के विकास के लिए आवश्यक था। सी एलिगेंस चरण L1 से L2 तक की प्रगति में। लिखित लिन -4 के परिणामस्वरूप लिन -14 के एमआरएनए स्तरों में थोड़े बदलाव के साथ, लिन -3 एमआरएनए के 4'यूटीआर क्षेत्र के पूरक बंधन के माध्यम से लिन -4 अभिव्यक्ति को कम कर दिया गया। इस घटना को शुरू में विशिष्ट और विशिष्ट माना जाता था सी. एलिगेंस, लगभग 2000 तक, जब वे अन्य जानवरों की प्रजातियों में खोजे गए थे ⁽⁷⁾. तब से, पौधों और जानवरों दोनों में miRNAs की खोज और अस्तित्व का वर्णन करने वाले शोध लेखों की बाढ़ आ गई है। अब तक 25000 से अधिक miRNAs की खोज की जा चुकी है और कई लोगों के लिए, जीव के जीव विज्ञान में वे जो भूमिका निभाते हैं, वह अभी भी मायावी है। 

miRNAs उनके द्वारा नियंत्रित एमआरएनए के 3 'यूटीआर' में पूरक साइटों के लिए बाध्य करके एमआरएनए को पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल रूप से दबाकर उनके प्रभाव डालते हैं। एक मजबूत संपूरकता एमआरएनए को गिरावट के लिए निर्धारित करती है जबकि एक कमजोर संपूरकता एमआरएनए स्तरों में कोई परिवर्तन नहीं करती है लेकिन अनुवाद के अवरोध का कारण बनती है। यद्यपि ट्रांसक्रिप्शनल दमन में miRNA की प्रमुख भूमिका है, वे दुर्लभ मामलों में सक्रियकर्ताओं के रूप में भी कार्य करते हैं ⁽⁸⁾. भ्रूण अवस्था से अंग और अंग प्रणालियों के विकास के लिए जीन और जीन उत्पादों को विनियमित करके miRNAs जीव के विकास में एक अनिवार्य भूमिका निभाते हैं। ^(9-11). सेलुलर होमियोस्टेसिस को बनाए रखने में उनकी भूमिका के अलावा, miRNAs को विभिन्न रोगों जैसे कि कैंसर (miRNAs दोनों सक्रिय और जीन के प्रतिकारक के रूप में कार्य करने वाले), न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों और हृदय रोगों में भी फंसाया गया है। विभिन्न रोगों में उनकी भूमिका को समझने और स्पष्ट करने से रोग की रोकथाम के लिए सहवर्ती नए चिकित्सीय दृष्टिकोणों के साथ नई बायोमार्कर खोज हो सकती है। miRNAs रोग के प्रति प्रभावी प्रतिक्रिया को माउंट करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली के जीन को विनियमित करके बैक्टीरिया और वायरस जैसे सूक्ष्म जीवों के कारण होने वाले संक्रमण के विकास और रोगजनन में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। वायरल संक्रमण के मामले में, टाइप I इंटरफेरॉन (आईएफएन अल्फा और आईएफएन बीटा) को एंटी-वायरल साइटोकिन्स के रूप में जारी किया जाता है जो बदले में प्रतिरक्षा प्रणाली को एक आक्रामक प्रतिक्रिया को माउंट करने के लिए संशोधित करता है। ⁽¹²) इंटरफेरॉन के उत्पादन को प्रतिलेखन और अनुवाद दोनों स्तरों पर कसकर नियंत्रित किया जाता है और मेजबान द्वारा एंटी-वायरल प्रतिक्रिया को निर्धारित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हालांकि, वायरस इस प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबाने के लिए मेजबान कोशिकाओं को धोखा देने के लिए पर्याप्त रूप से विकसित हुए हैं, इसकी प्रतिकृति के लिए वायरस को लाभ प्रदान करते हैं और इस तरह रोग के लक्षणों को बढ़ाते हैं। ^{(12, 13)}. वायरल संक्रमण पर मेजबान द्वारा आईएफएन उत्पादन और संक्रमित वायरस द्वारा इसके दमन के बीच परस्पर क्रिया का कड़ा नियंत्रण उक्त वायरस के कारण होने वाली बीमारी की सीमा और अवधि को निर्धारित करता है। हालांकि IFN उत्पादन और संबंधित IFN प्रेरित जीन (ISGs) का ट्रांसक्रिप्शनल नियंत्रण अच्छी तरह से स्थापित है ⁽¹⁴⁾, अनुवाद नियंत्रण का तंत्र अभी भी मायावी बना हुआ है ⁽¹⁵⁾. 

मैकगिल विश्वविद्यालय, कनाडा और के शोधकर्ताओं द्वारा हाल ही में किया गया अध्ययन क्वींस विश्वविद्यालय, बेलफास्ट के अनुवादकीय नियंत्रण की यंत्रवत समझ प्रदान करता है आईएफएन उत्पादन जो IFN-बीटा उत्पादन को दबाने और miRNA, miR-4a की भागीदारी में 34EHP प्रोटीन की भूमिका पर प्रकाश डालता है। 4EHP, ifnb34 mRNA के miR-1a-प्रेरित ट्रांसलेशनल साइलेंसिंग को संशोधित करके IFN उत्पादन को डाउनरेगुलेट करता है। RNA वायरस और IFN बीटा इंडक्शन के साथ संक्रमण miR-34a miRNA के स्तर को बढ़ाता है, एक नकारात्मक प्रतिक्रिया नियामक लूप को ट्रिगर करता है जो IFN बीटा अभिव्यक्ति को 4EHP के माध्यम से दबाता है ⁽¹⁶⁾. वर्तमान महामारी के कारण इस अध्ययन का बहुत महत्व है COVID -19 (एक आरएनए वायरस के कारण होने वाला संक्रमण) क्योंकि यह बीमारी को और अधिक समझने में मदद करेगा और डिजाइनर एक्टिवेटर्स/इनहिबिटर्स का उपयोग करके miR-34a miRNA के स्तरों को संशोधित करके और नैदानिक ​​​​परीक्षणों में उनका परीक्षण करके संक्रमण से निपटने के नए तरीकों की ओर ले जाएगा। IFN प्रतिक्रिया पर इसके प्रभाव। IFN बीटा थेरेपी का उपयोग करने वाले नैदानिक ​​परीक्षणों की रिपोर्टें मिली हैं ⁽¹⁷⁾ और यह अध्ययन एक होमोस्टैटिक वातावरण को बनाए रखने के लिए मेजबान ट्रांसलेशनल मशीनरी को आंतरिक रूप से विनियमित करने में miRNA की भूमिका को उजागर करके आणविक तंत्र को जानने में मदद करेगा। 

जीनोमिक, ट्रांसक्रिपटोमिक और/या प्रोटिओमिक डेटा के साथ इन निष्कर्षों के एकीकरण के साथ ऐसे और अन्य ज्ञात और उभरते miRNAs पर भविष्य की जांच और शोध, न केवल सेलुलर इंटरैक्शन और बीमारी के बारे में हमारी यंत्रवत समझ को बढ़ाएगा, बल्कि उपन्यास miRNA को भी जन्म देगा। प्रचलित और उभरते हुए मानव और पशु रोगों के लिए एक्टिमिर के रूप में miRNA का शोषण (उत्परिवर्तित या हटाए गए miRNAs के प्रतिस्थापन के लिए सक्रियकर्ता के रूप में miRNAs का उपयोग करना) और एंटागोमिर (प्रतिपक्षी के रूप में miRNAs का उपयोग करना जहां उक्त एमआरएनए का असामान्य अपचयन होता है) का उपयोग करके आधारित उपचार।  

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संदर्भ  

1. क्लेयरिया टी, लैमरथी बी, एंग्लिच्यू डी। माइक्रोआरएनए: छोटे अणु, बड़े प्रभाव, अंग प्रत्यारोपण में वर्तमान राय: फरवरी 2021 - खंड 26 - अंक 1 - पी 10-16। डीओआई: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. एम्ब्रोस वी। पशु माइक्रोआरएनए के कार्य। प्रकृति। 2004, 431 (7006): 350-5। डीओआई: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. बार्टेल डी.पी. माइक्रोआरएनए: जीनोमिक्स, बायोजेनेसिस, मैकेनिज्म और फंक्शन। कक्ष। 2004, 116 (2): 281-97। डीओआई: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. जेनसन एमडी, लुंड एएच माइक्रोआरएनए और कैंसर। आणविक ऑन्कोलॉजी। 2012, 6 (6): 590-610। डीओआई: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. भास्करन एम, मोहन एम। माइक्रोआरएनए: इतिहास, जैवजनन, और पशु विकास और रोग में उनकी विकसित भूमिका। पशु चिकित्सक पैथोल. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. रोसलिंड सी. ली, रोंडा एल. फीनबाम, विक्टर एम्ब्रोस। सी. एलिगेंस हेटरोक्रोनिक जीन लिन-4 छोटे आरएनए को लिन-14, सेल, वॉल्यूम 75, अंक 5,1993, पेज 843-854, आईएसएसएन 0092-8674 में एंटीसेंस पूरकता के साथ एन्कोड करता है। डीओआई: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. पास्किनेली ए।, रेनहार्ट बी।, स्लैक एफ। एट अल. अनुक्रम और लौकिक अभिव्यक्ति का संरक्षण जाने-7 हेटरोक्रोनिक नियामक आरएनए। प्रकृति 408, 86-89 (2000)। डीओआई: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. वासुदेवन एस, टोंग वाई, स्टीट्ज़ जेए। दमन से सक्रियण पर स्विच करना: माइक्रोआरएनए अनुवाद को विनियमित कर सकते हैं। विज्ञान  21 दिसंबर 2007: वॉल्यूम। 318, अंक 5858, पीपी.1931-1934। डीओआई: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. बर्नस्टीन ई, किम एसवाई, कार्मेल एमए, एट अल। माउस के विकास के लिए डिसर आवश्यक है। नेट जेनेट। 2003; 35:215-217. डीओआई: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. क्लोस्टरमैन डब्ल्यूपी, प्लास्टर आरएच। पशु विकास और रोग में माइक्रो-आरएनए के विविध कार्य। देव सेल। 2006; 11:441-450. डीओआई: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. विएनहोल्ड्स ई, कौडिज एमजे, वैन ईडन एफजेएम, एट अल। जेब्राफिश के विकास के लिए माइक्रोआरएनए-उत्पादक एंजाइम डिसर1 आवश्यक है। नेट जेनेट। 2003; 35:217-218. डीओआई: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. हॉलर ओ, कोच जी और वेबर एफ। इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया सर्किट: रोगजनक वायरस द्वारा प्रेरण और दमन। विषाणु विज्ञान। खंड 344, अंक 1, 2006, पृष्ठ 119-130, आईएसएसएन 0042-6822, डीओआई: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. मैकनाब एफ, मेयर-बार्बर के, शेर ए, वैक ए, ओ'गर्रा ए। टाइप I संक्रामक रोग में इंटरफेरॉन। नेट रेव इम्यूनोल। 2015 फरवरी;15(2):87-103. डीओआई: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. एपोस्टोलू, ई।, और थानोस, डी। (2008)। वायरस संक्रमण एनएफ-कप्पा-बी-आश्रित इंटरक्रोमोसोमल संघों को प्रेरित करता है जो मोनोएलेलिक आईएफएन-बी जीन अभिव्यक्ति की मध्यस्थता करता है। सेल 134, 85-96। डीओआई: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. सावन, आर। (2014)। इंटरफेरॉन और उनके सिग्नलिंग मार्ग का पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन। जे. इंटरफेरॉन साइटोकाइन रेस. 34, 318-329। डीओआई: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. झांग एक्स, चपत सी एट अल। कैप-बाइंडिंग प्रोटीन 4EHP द्वारा एंटीवायरल इम्युनिटी का माइक्रोआरएनए-मध्यस्थता ट्रांसलेशनल कंट्रोल। आण्विक सेल 81, 1-14 2021। प्रकाशित: 12 फरवरी, 2021। डीओआई:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021। COVID-19 के उपचार के लिए इंटरफेरॉन-बीटा: उपचर्म प्रशासन अधिक प्रभावी। वैज्ञानिक यूरोपीय। 12 फरवरी 2021 को पोस्ट किया गया। ऑनलाइन उपलब्ध है http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ 14 फरवरी 2021 को एक्सेस किया गया।  

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