माइक्रोआरएनए: वायरल संक्रमण और इसके महत्व में क्रिया के तंत्र की नई समझ

MicroRNAs या संक्षेप में miRNAs (एमआरएनए या मैसेंजर आरएनए के साथ भ्रमित नहीं होना) की खोज 1993 में की गई थी और पिछले दो दशकों में या तो जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करने में उनकी भूमिका के लिए बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। miRNAs को शरीर की विभिन्न कोशिकाओं और ऊतकों में भिन्न रूप से व्यक्त किया जाता है। क्वीन्स यूनिवर्सिटी, बेलफास्ट के वैज्ञानिकों द्वारा हाल ही में किए गए शोध ने प्रतिरक्षा प्रणाली के नियमन में miRNAs की यंत्रवत भूमिका का खुलासा किया है जब शरीर की कोशिकाओं को वायरस द्वारा चुनौती दी जाती है। इन निष्कर्षों से उपन्यास चिकित्सीय विकास के लक्ष्य के रूप में बीमारी और उनके शोषण की समझ में वृद्धि होगी।  

माइक्रोआरएनए या miRNA ने पिछले दो दशकों में विभेदन, चयापचय समस्थिति, प्रसार और एपोप्टोसिस जैसी उत्तर-प्रतिलेखन प्रक्रियाओं में अपनी भूमिका के कारण लोकप्रियता हासिल की है ^(1-5) । miRNA छोटे एकल-स्ट्रैंडेड RNA अनुक्रम होते हैं जो किसी भी प्रोटीन को एन्कोड नहीं करते हैं। ये बड़े पूर्ववर्ती, यानी दोहरे-स्ट्रैंडेड RNA से व्युत्पन्न होते हैं। miRNA का जैव-निर्माण कोशिका के नाभिक में शुरू होता है और इसमें RNA पॉलीमरेज़ II द्वारा प्राथमिक miRNA प्रतिलेखों का निर्माण शामिल होता है , जिसके बाद एक एंजाइम कॉम्प्लेक्स द्वारा प्राथमिक प्रतिलेख को ट्रिम करके प्री-miRNA हेयरपिन को मुक्त किया जाता है। प्राथमिक miRNA को फिर कोशिका द्रव्य में निर्यात किया जाता है जहाँ इस पर DICER (एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स जो प्री-miRNA को और अधिक विखंडित करता है) द्वारा क्रिया की जाती है, जिससे परिपक्व एकल-स्ट्रैंडेड miRNA का उत्पादन होता है। परिपक्व miRNA स्वयं को RNA प्रेरित साइलेंसिंग कॉम्प्लेक्स (RISC) के एक भाग के रूप में एकीकृत करता है और लक्ष्य mRNA में 3' अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों (UTRs) के भीतर पाए जाने वाले पूरक क्षेत्रों से RISC को जोड़कर पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल जीन साइलेंसिंग को प्रेरित करता है।

इस कहानी की शुरुआत 1993 में ली और उनके सहयोगियों द्वारा सी. एलिगेंस में माइक्रोआरएनए की खोज से हुई ⁽⁶⁾ । यह देखा गया कि LIN-14 प्रोटीन को lin-4 नामक एक अन्य प्रतिलेखित जीन द्वारा डाउनरेगुलेट किया जा रहा था और यह डाउनरेगुलेशन सी. एलिगेंस में लार्वा के विकास के लिए L1 से L2 चरण तक प्रगति करने के लिए आवश्यक था। प्रतिलेखित lin-4, lin-4 mRNA के 3'UTR क्षेत्र से पूरक बंधन के माध्यम से LIN-14 अभिव्यक्ति को डाउनरेगुलेट करता है, जबकि lin-4 के mRNA स्तरों में मामूली परिवर्तन होते हैं । इस घटना को शुरू में सी. एलिगेंस के लिए विशिष्ट माना जाता था , जब तक कि लगभग 2000 में अन्य पशु प्रजातियों में इनकी खोज नहीं हुई ⁽⁷⁾ । तब से, पौधों और जानवरों दोनों में माइक्रोआरएनए की खोज और अस्तित्व का वर्णन करने वाले शोध लेखों की बाढ़ आ गई है। अब तक 25000 से अधिक माइक्रोआरएनए की खोज की जा चुकी है और इनमें से कई जीवों की जीव विज्ञान में सटीक भूमिका निभाते हैं, यह अभी भी रहस्यमय बना हुआ है।

miRNAs, mRNA के 3' UTR में मौजूद पूरक स्थलों से जुड़कर, ट्रांसक्रिप्शन के बाद mRNA को दबाकर अपना प्रभाव डालते हैं। प्रबल पूरकता mRNA को अपघटन के लिए चिह्नित करती है, जबकि दुर्बल पूरकता mRNA के स्तर में कोई परिवर्तन नहीं करती, लेकिन अनुवाद को बाधित करती है। हालांकि miRNA की प्रमुख भूमिका ट्रांसक्रिप्शन दमन में है, लेकिन दुर्लभ मामलों में वे सक्रियक के रूप में भी कार्य करते हैं ⁽⁸⁾ । ​​miRNAs भ्रूण अवस्था से लेकर अंगों और अंग प्रणालियों के विकास तक जीन और जीन उत्पादों को विनियमित करके जीव के विकास में एक अपरिहार्य भूमिका निभाते हैं ^(9-11) । कोशिकीय समस्थिति बनाए रखने में अपनी भूमिका के अलावा, miRNAs विभिन्न रोगों जैसे कैंसर ( miRNAs जीन के सक्रियक और दमनकर्ता दोनों के रूप में कार्य करते हैं), तंत्रिका अपक्षयी विकार और हृदय रोग में भी शामिल हैं। विभिन्न रोगों में उनकी भूमिका को समझना और स्पष्ट करना नए बायोमार्कर की खोज और रोग निवारण के लिए नए चिकित्सीय दृष्टिकोणों को जन्म दे सकता है। माइक्रो- आरएनए (miRNAs) बैक्टीरिया और वायरस जैसे सूक्ष्मजीवों द्वारा होने वाले संक्रमणों के विकास और रोगजनन में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जो रोग के प्रति प्रभावी प्रतिक्रिया देने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली के जीनों को विनियमित करते हैं। वायरल संक्रमणों के मामले में, टाइप I इंटरफेरॉन (IFN अल्फा और IFN बीटा) एंटी-वायरल साइटोकाइन के रूप में स्रावित होते हैं, जो बदले में प्रतिरक्षा प्रणाली को रोगरोधी प्रतिक्रिया देने के लिए प्रेरित करते हैं ⁽¹² )। इंटरफेरॉन का उत्पादन प्रतिलेखन और अनुवाद दोनों स्तरों पर कड़ाई से विनियमित होता है और मेजबान द्वारा एंटी-वायरल प्रतिक्रिया को निर्धारित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हालांकि, वायरस मेजबान कोशिकाओं को इस प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबाने के लिए पर्याप्त रूप से विकसित हो चुके हैं, जिससे वायरस को अपने प्रतिकृति के लिए लाभ मिलता है और इस प्रकार रोग के लक्षण बढ़ जाते हैं ^{(12, 13)} । वायरल संक्रमण पर मेजबान द्वारा IFN उत्पादन और संक्रमित वायरस द्वारा इसके दमन के बीच परस्पर क्रिया का कड़ा नियंत्रण संबंधित वायरस द्वारा होने वाले रोग की सीमा और अवधि को निर्धारित करता है। हालाँकि IFN उत्पादन और संबंधित IFN उत्तेजित जीन (ISGs) का ट्रांसक्रिप्शनल नियंत्रण अच्छी तरह से स्थापित है ⁽¹⁴⁾ , अनुवाद नियंत्रण का तंत्र अभी भी अस्पष्ट बना हुआ है ⁽¹⁵⁾ ।

कनाडा के मैकगिल विश्वविद्यालय और बेलफास्ट के क्वींस विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं द्वारा किए गए हालिया अध्ययन में IFN उत्पादन के ट्रांसलेशनल नियंत्रण की क्रियाविधिगत समझ प्रस्तुत की गई है, जो IFN-बीटा उत्पादन को दबाने में 4EHP प्रोटीन की भूमिका और miRNA, miR-34a की सहभागिता को उजागर करती है। 4EHP, miR-34a द्वारा प्रेरित Ifnb1 mRNA के ट्रांसलेशनल साइलेंसिंग को नियंत्रित करके IFN उत्पादन को कम करता है। RNA वायरस से संक्रमण और IFN बीटा प्रेरण से miR-34a miRNA का स्तर बढ़ता है, जिससे एक नकारात्मक प्रतिक्रिया विनियामक लूप सक्रिय हो जाता है जो 4EHP ⁽¹⁶⁾ के माध्यम से IFN बीटा अभिव्यक्ति को दबाता है । वर्तमान में कोविड-19 (आरएनए वायरस से होने वाला संक्रमण) महामारी के मद्देनजर यह अध्ययन अत्यंत महत्वपूर्ण है, क्योंकि इससे रोग को और अधिक समझने में सहायता मिलेगी और miR-34a miRNA के स्तर को डिजाइनर एक्टिवेटर/इनहिबिटर का उपयोग करके नियंत्रित करने और IFN प्रतिक्रिया पर इसके प्रभावों के लिए नैदानिक ​​परीक्षणों में इनका परीक्षण करके संक्रमण से निपटने के नए तरीके विकसित करने में मदद मिलेगी। IFN बीटा थेरेपी ⁽¹⁷⁾ का उपयोग करने वाले नैदानिक ​​परीक्षणों की रिपोर्टें आई हैं और यह अध्ययन समरूप वातावरण बनाए रखने के लिए मेजबान की ट्रांसलेशनल मशीनरी को आंतरिक रूप से विनियमित करने में miRNA की भूमिका को उजागर करके आणविक तंत्र को समझने में मदद करेगा।

भविष्य में ऐसे और अन्य ज्ञात एवं उभरते हुए माइक्रोआरएनए पर किए जाने वाले शोध और जांच, साथ ही इन निष्कर्षों को जीनोमिक, ट्रांसक्रिप्टोमिक और/या प्रोटिओमिक डेटा के साथ एकीकृत करने से न केवल कोशिकीय अंतःक्रियाओं और रोगों की हमारी क्रियाविधि संबंधी समझ बढ़ेगी, बल्कि प्रचलित एवं उभरते हुए मानव और पशु रोगों के लिए माइक्रोआरएनए को एक्टिमिर (उत्परिवर्तित या हटाए गए माइक्रोआरएनए के प्रतिस्थापन के लिए सक्रियक के रूप में माइक्रोआरएनए का उपयोग करना ) और एंटागोमिर (उक्त एमआरएनए के असामान्य अपग्रेडेशन की स्थिति में प्रतिपक्षी के रूप में माइक्रोआरएनए का उपयोग करना) के रूप में उपयोग करके माइक्रोआरएनए आधारित नई चिकित्सा पद्धतियों का विकास भी होगा।

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संदर्भ  

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