क्या मर्क के मोलनुपिरवीर और फाइजर के पैक्सलोविड, COVID-19 के खिलाफ दो नई एंटी-वायरल दवाएं महामारी का अंत कर सकती हैं?

कोविड-19 के खिलाफ दुनिया की पहली मौखिक दवा (ब्रिटेन के एमएचए द्वारा अनुमोदित) मोलनुपिराविर, पैक्सलोविड जैसी आगामी दवाओं और निरंतर टीकाकरण अभियान ने उम्मीद जगाई है कि कोविड-19 महामारी जल्द ही समाप्त हो जाएगी और जीवन सामान्य हो जाएगा। मोलनुपिराविर (लागेवरियो) एक व्यापक स्पेक्ट्रम वाली दवा है जो अपनी कार्यप्रणाली के कारण वीओसी (चिंताजनक वेरिएंट) सहित कई कोरोनावायरस के खिलाफ प्रभावी है। इन मौखिक दवाओं के प्रमुख लाभ यह हैं कि ये अस्पताल में भर्ती होने के दौरान गहन देखभाल की लागत को कम करती हैं (क्योंकि इन्हें अस्पताल में भर्ती हुए बिना भी मौखिक रूप से लिया जा सकता है), जिससे स्वास्थ्य देखभाल प्रणाली और संसाधनों पर बोझ कम होता है; समय पर (बीमारी शुरू होने के पांच दिनों के भीतर) लेने पर यह बीमारी की गंभीरता को बढ़ने से रोकती है और मृत्यु को रोकती है; और वीओसी सहित विभिन्न प्रकार के कोरोनावायरस के खिलाफ प्रभावी है।

COVID-19 महामारी ने मार्च 5 से 2020 मिलियन से अधिक लोगों के जीवन का दावा किया है, दुनिया भर में 252 मिलियन से अधिक मामलों के साथ और एक अभूतपूर्व वित्तीय और आर्थिक बोझ वहन किया है।  

बड़े पैमाने पर टीकाकरण अभियान के साथ-साथ टीकों के आपातकालीन प्राधिकरण की शुरूआत ने पूर्व-टीकाकरण समय के दौरान देखी गई मृत्यु दर को लगभग 10% तक कम कर दिया है। हालाँकि, महामारी कहीं भी अंत के करीब नहीं लगती है जैसा कि तालिका I में उल्लिखित आंकड़ों से स्पष्ट है।  

दरअसल, कई देश वर्तमान में तीसरी लहर की चपेट में हैं। यूरोप भर में कोविड-19 के मामले रिकॉर्ड स्तर पर पहुंच रहे हैं, जिससे यह क्षेत्र महामारी का केंद्र बन गया है। पिछले कुछ हफ्तों में, यूरोप और मध्य एशिया में कोविड-19 के मामलों में क्रमशः 6% और 12% की वृद्धि देखी गई है। पिछले एक महीने में, इस क्षेत्र में नए कोविड-19 मामलों में 55% से अधिक की वृद्धि हुई है, जो वैश्विक स्तर पर सभी मामलों का 59% और दर्ज मौतों का 48% है। ¹ पश्चिमी यूरोप की तुलना में कम टीकाकरण दर के कारण रोमानिया, बुल्गारिया, यूक्रेन आदि जैसे मध्य और पूर्वी यूरोपीय देशों में स्थिति और भी जटिल हो गई है।

संयुक्त राज्य अमेरिका में स्थिति संतोषजनक होने से बहुत दूर है। चीन में, देश के कई प्रांतों में प्रकोप के खिलाफ एहतियात के तौर पर बीजिंग की रिंग फेंसिंग की मीडिया रिपोर्टें हैं। प्राप्त टीकाकरण के स्तर के बावजूद, यदि ये मौजूदा रुझान कोई संकेत हैं, तो इसकी कोई गारंटी नहीं लगती है, कि दुनिया के बाकी क्षेत्रों में वैसी स्थिति नहीं दिखाई देगी जैसी हम वर्तमान में यूरोप और मध्य एशिया में देखते हैं, निकट भविष्य में। 

इस पृष्ठभूमि के साथ, COVID-19 के खिलाफ दो नई एंटीवायरल गोलियों (मर्क के मोलनुपिरवीर और फाइजर के पैक्सलोविद) के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों के उत्साहजनक परिणामों की हालिया घोषणाएं और यूके में मोलनुपिरवीर की त्वरित स्वीकृति एक नई मौखिक रूप से उपलब्ध दूसरी पंक्ति के रूप में महत्व प्राप्त कर रही है। रोग के लक्षणों की प्रगति के खिलाफ हाल ही में निदान किए गए मामलों के लिए सुरक्षा (टीकाकरण के बाद), जिससे अस्पताल में भर्ती होने या यहां तक ​​कि मृत्यु की आवश्यकताओं को रोका जा सके।  

महामारी से निपटने के लिए वर्तमान दृष्टिकोण  

प्रतिकृति के दौरान कोरोनावायरस त्रुटियों की उल्लेखनीय रूप से उच्च दर प्रदर्शित करते हैं (उनके पोलीमरेज़ की प्रूफरीडिंग न्यूक्लियस गतिविधि की कमी के कारण) जो बिना सुधारे रहते हैं और भिन्नता के स्रोत के रूप में कार्य करने के लिए जमा होते हैं। अधिक संचरण, अधिक प्रतिकृति त्रुटियां और जीनोम में अधिक संचय उत्परिवर्तन, जिससे नए रूपों का विकास होता है। इसलिए, नए मामलों की रोकथाम के साथ-साथ नए रूपों के विकास की रोकथाम के लिए संचरण को सीमित करने के लिए सामाजिक प्रतिबंध महत्वपूर्ण हैं। अब तक, टीकाकरण ने रोग के लक्षणों की रोकथाम और गंभीरता की प्रगति, अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता के लिए बहुत अच्छा वादा दिखाया है। उच्च टीकाकरण दर वाले देशों में, उदाहरण के लिए, यूके, मृत्यु दर पहले की लहरों के दौरान देखी गई तुलना में लगभग 10% कम है। फिर भी, बड़ी संख्या में लोगों को अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता है।  

हल्के से लेकर गंभीर मामलों के लिए विभिन्न उपचार पद्धतियों को आजमाया गया है। मध्यम रूप से गंभीर मामलों में ऑक्सीजन सहायता की आवश्यकता होती है, जबकि गंभीर मामलों में गहन चिकित्सा इकाई के साथ इंट्यूबेशन की आवश्यकता होती है। अस्पताल में भर्ती होने के गंभीर मामलों में डेक्सामेथासोन सबसे किफायती पाया गया है। एंटीवायरल दवा रेमडेसिविर प्रभावी प्रतीत होती है , लेकिन महंगी है, इसलिए कोविड-19 के लिए किफायती उपचार होने की संभावना नहीं है ^।

COVID-19 के लिए एंटीवायरल तीन समूहों में आते हैं (उपरोक्त तालिका II में बिंदु संख्या 1 देखें)। पहले समूह में उमीफेनोविर (वर्तमान में रूस और चीन में इन्फ्लूएंजा के उपचार के लिए उपयोग की जाने वाली) जैसी दवाएं शामिल हैं, जो मानव कोशिकाओं में वायरस के प्रवेश को रोकती हैं, जबकि दूसरे समूह में वायरल आरएनए अवरोधक जैसे रेमेडिसविर, फेविपिरवीर और मोलनुपिरवीर शामिल हैं जो प्रतिस्पर्धी न्यूक्लियोसाइड एनालॉग के रूप में कार्य करते हैं। कई गैर-भावना उत्परिवर्तन (आरएनए उत्परिवर्तन) का कारण बनता है, जिससे वायरल प्रतिकृति में हस्तक्षेप होता है। तीसरा समूह वायरल प्रोटीज इनहिबिटर जैसे लोपिनवीर/रटनवीर, पीएफ-07321332, और पीएफ-07304814 का है जो वायरल प्रोटीज एंजाइम को अवरुद्ध करते हैं जिससे वायरस नए वायरस बनाने में अक्षम हो जाते हैं, इस प्रकार वायरल लोड को कम करते हैं।  

इन्फ्लूएंजा की महामारी के कई पिछले एपिसोड और कोरोनावायरस के दो हालिया प्रकोप (चीन में 2003 का प्रकोप SARS-CoV और 2012 के MERS के प्रकोप के लिए जिम्मेदार) के बावजूद, केवल एक एंटीवायरल दवा (रेमेडिसविर) ने दिन का प्रकाश देखा था और हो सकता है कुछ का वर्तमान महामारी में मदद, यद्यपि इसे मूल रूप से हेपेटाइटिस सी और इबोला के इलाज के लिए विकसित किया गया था। रेमडेसिविर अस्पताल की सेटिंग में गंभीर लक्षणों वाले COVID-19 रोगियों के इलाज में मददगार था, लेकिन यह अत्यधिक महंगा है और इसलिए यह एक किफायती लागत प्रभावी उपचार प्रदान नहीं करता है। 

समय की आवश्यकता ऐसी दवाएं हैं जो COVID-19 के नए मामलों की नैदानिक ​​​​प्रगति को बिना किसी लक्षण से हल्के से मध्यम या गंभीर तक रोक सकती हैं, जिससे अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता को कम किया जा सकता है और COVID से संबंधित मौतों को रोका जा सकता है।  

मोलनुपिरवीर और पीएफ-07321332, दो एंटी-वायरल दवाएं स्पर्शोन्मुख या हल्के मामलों की नैदानिक ​​प्रगति को रोकने में वादा दिखाती हैं  

कोरोनावायरस अपने आरएनए जीनोम के प्रतिकृति और प्रतिलेखन के लिए आरएनए-निर्भर आरएनए पॉलीमरेज़ (आरडीआरपी) का उपयोग करते हैं, जो आरडीआरपी को कोरोनावायरस के खिलाफ एंटीवायरल दवाओं के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य बनाता है ⁴ ।

मोलनुपिरवीर, वायरल आरएनए पॉलीमरेज़ का एक अवरोधक है, जो वायरल आरएनए-निर्भर आरएनए पॉलीमरेज़ में एक प्रतिस्पर्धी न्यूक्लियोसाइड एनालॉग है, जो कई गैर-संवेदी उत्परिवर्तन उत्पन्न करता है और आरएनए उत्परिवर्तन को प्रेरित करता है। यह वायरल आरएनए उत्परिवर्तन की आवृत्ति को बढ़ाता है और SARS-CoV-2 प्रतिकृति को बाधित करता है। यह 'घातक उत्परिवर्तन' नामक एक तंत्र द्वारा वायरल प्रतिकृति को रोकता है। मोलनुपिरवीर SARS-CoV-2 जीनोम प्रतिकृति की सटीकता को बाधित करता है और 'त्रुटि तबाही' नामक प्रक्रिया में त्रुटि संचय को बढ़ावा देकर वायरल प्रसार को रोकता है ^।

रिज्डबैक थेरेप्यूटिक्स और एमएसडी (मर्क) द्वारा व्यापार नाम लैगेवरियो के रूप में विकसित मोलनुपिरवीर, ß-D-N4-हाइड्रॉक्सीसाइटिडीन का एक प्रोड्रग है और मानव फेफड़े के ऊतक वाले आनुवंशिक रूप से तैयार किए गए चूहों में वायरल प्रतिकृति को 100,000 गुना तक कम करने में सक्षम पाया गया है ^।6 फेरेट के मामले में, मोलनुपिरवीर ने न केवल लक्षणों को कम किया, बल्कि 24 घंटों के भीतर वायरस के संचरण को भी शून्य कर दिया ^।6 मोलनुपिरवीर को एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, फर्स्ट-इन-ह्यूमन अध्ययन में अच्छी तरह से सहन किया गया था, जिसे दवा की सुरक्षा, सहनशीलता और फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जिसमें कुल 130 स्वस्थ स्वयंसेवकों को मौखिक रूप से दवा दी गई थी ^।7,8 फेज 2/3 क्लिनिकल ट्रायल्स में, लैगेवरियो को हल्के से मध्यम कोविड-19 से पीड़ित जोखिमग्रस्त, अस्पताल में भर्ती न होने वाले वयस्कों में अस्पताल में भर्ती होने या मृत्यु के जोखिम को 50% तक कम करने में प्रभावी पाया गया ^।9 इस प्रकार, लैगेवरियो दुनिया की पहली स्वीकृत एंटी-वायरल दवा है जिसे नसों में इंजेक्शन के बजाय मौखिक रूप से लिया जा सकता है। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि इसे अस्पताल के बाहर, कोविड-19 के गंभीर अवस्था में पहुंचने से पहले ही दिया जा सकता है। कोविड-19 टेस्ट पॉजिटिव आने के तुरंत बाद और लक्षणों की शुरुआत के पांच दिनों के भीतर इसे लेना चाहिए। हालांकि, इसे टीकाकरण का विकल्प नहीं माना जा सकता, इसलिए टीकाकरण अभियान जारी रहना चाहिए।

दूसरी ओर, Paxlovid (PF-07321332) वायरल प्रोटीज SARS-CoV-2-3CL प्रोटीज के निषेध के माध्यम से कार्य करता है, एक एंजाइम जिसे कोरोनावायरस को दोहराने की आवश्यकता होती है। इसका उपयोग या तो अकेले या कम खुराक वाले रटनवीर के संयोजन में किया जाता है।  

रिटोनावीर एक एचआईवी प्रोटीज अवरोधक है, आमतौर पर एचआईवी के लिए अत्यधिक सक्रिय एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी के हिस्से के रूप में अन्य प्रोटीज अवरोधकों के साथ प्रशासित किया जाता है, क्योंकि यह साथी दवा के हेपेटिक चयापचय को रोकता है।  

कोविड-19 के गंभीर रूप से बीमार होने के उच्च जोखिम वाले गैर-अस्पताल में भर्ती वयस्क रोगियों पर किए गए चरण 2/3 EPIC-HR (उच्च जोखिम वाले रोगियों में कोविड-19 के लिए प्रोटीज अवरोधन का मूल्यांकन) ¹⁰ के यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड अध्ययन के अंतरिम विश्लेषण के आधार पर, पैक्सलोविड ने लक्षणों की शुरुआत के तीन दिनों के भीतर इलाज किए गए रोगियों में प्लेसीबो की तुलना में कोविड-19 से संबंधित अस्पताल में भर्ती होने या मृत्यु के जोखिम में 89% की कमी दिखाई। पैक्सलोविड से जुड़े प्रतिकूल प्रभाव प्लेसीबो के समान थे और तीव्रता में बहुत हल्के थे।

Paxlovid का एक अन्य लाभ यह है कि इसने चिंता के परिसंचारी वेरिएंट (VOCs) के साथ-साथ अन्य ज्ञात कोरोनविर्यूज़ के खिलाफ इन विट्रो गतिविधि में शक्तिशाली एंटीवायरल का प्रदर्शन किया। इस प्रकार Paxlovid में कई प्रकार के कोरोनावायरस संक्रमणों के लिए चिकित्सीय के रूप में उपयोग किए जाने की क्षमता है।  

COVID-19 के खिलाफ लड़ाई में Paxlovid के साथ-साथ एक चिकित्सीय एजेंट के अनुमोदन को देखने में हमें बहुत समय नहीं लगेगा। 

जबकि मोलनुपिरवीर एक न्यूक्लियोसाइड एनालॉग है जो वायरल आरएनए प्रतिकृति के साथ हस्तक्षेप करता है, पैक्सलोविड 3CL प्रोटीज का अवरोधक है, जो कोरोनावायरस प्रतिकृति के लिए आवश्यक एंजाइम है। 

इन दोनों ओरल एंटीवायरल दवाओं के संबंध में उठने वाले मुख्य प्रश्न इनकी प्रभावशीलता, सुरक्षा, मौजूदा और आने वाले वायरस वेरिएंट के खिलाफ इनकी कार्यक्षमता, इन दवाओं के प्रति प्रतिरोधक क्षमता का विकास और गरीब देशों में इनकी उपलब्धता से संबंधित होंगे ^।11 हालांकि मोलनुपिराविर और पैक्सलोविड दोनों ही पहले तीन प्रश्नों के उत्तर में अच्छा प्रदर्शन करते हैं, लेकिन वायरल प्रतिरोधक क्षमता की संभावना को खत्म करने के लिए उन लोगों का विश्लेषण करना महत्वपूर्ण होगा जो इन दवाओं में से किसी के प्रति भी प्रतिक्रिया नहीं देते हैं, साथ ही कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली वाले लोगों की निगरानी करना भी जरूरी होगा जिन्हें कोविड-19 के इलाज के लिए ये दवाएं दी जा रही हैं। वायरल प्रतिरोधक क्षमता के अलावा, तीसरी दुनिया के देशों में इन दवाओं की उपलब्धता महामारी को कम करने में एक बड़ा खतरा पैदा करेगी क्योंकि ये देश इन्हें वहन करने में सक्षम नहीं हो सकते हैं, उदाहरण के लिए, मोलनुपिराविर के इलाज की लागत प्रति रोगी 700 अमेरिकी डॉलर है जबकि पैक्सलोविड की लागत अभी देखी जानी बाकी है लेकिन संभवतः इसी के आसपास होगी। एक और चुनौती यह हो सकती है कि धनी और समृद्ध देश अपनी आबादी के लिए खुराक का भंडारण शुरू कर दें, जिससे सभी के लिए इसकी उपलब्धता मुश्किल हो जाएगी। यदि दवा (मोलनुपिरवीर) गरीब देशों को उपलब्ध करा भी दी जाए, तो भी उनके पास बीमारी के शुरुआती चरण में मोलनुपिरवीर से रोगियों का इलाज करने की नैदानिक ​​क्षमता नहीं हो सकती है, जब उपचार सबसे प्रभावी हो सकता है ¹² ।

फिर भी, इन दो उपन्यास एंटी-वायरल दवाओं में COVID-19 के उपचार की एक बड़ी क्षमता है और यह जल्द ही महामारी के अंत में मदद कर सकती है, COVID-19 को मामूली प्रभावों के साथ एक स्थानिक बीमारी के रूप में छोड़ सकती है। 

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डीओआई: https://doi.org/10.29198/scieu/2111151

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सन्दर्भ:  

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2. कांगली, एसई, वरुघी, आरए, ब्राउन, सीई एट अल। मध्यम से गंभीर श्वसन COVID-19 का उपचार: एक लागत-उपयोगिता विश्लेषण। विज्ञान प्रतिनिधि 11, 17787 (2021)। https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. imşek-Yavuz एस, Komsuoğlu elikyurt FI। COVID-19 का एंटीवायरल उपचार: एक अपडेट। तुर्क जे मेड साइंस। 2021 अगस्त 15. डीओआई: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. काबिंगर, एफ।, स्टिलर, सी।, श्मिटज़ोवा, जे। एट अल। मोलनुपिराविर-प्रेरित सार्स-सीओवी-2 उत्परिवर्तजन का तंत्र। नेट स्ट्रक्चर मोल बायोल 28, 740-746 (2021)। प्रकाशित: 11 अगस्त 2021। डीओआई: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. मेलोन, बी।, कैंपबेल, ईए मोलनुपिरवीर: तबाही के लिए कोडिंग। नेट स्ट्रक्चर मोल बायोल 28, 706-708 (2021)। प्रकाशित: 13 सितंबर 2021। डीओआई: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. सोनी आर। 2021। मोलनुपिरवीर: सीओवीआईडी ​​​​-19 के उपचार के लिए एक गेम चेंजिंग ओरल पिल। वैज्ञानिक यूरोपीय। 5 मई 2021 को प्रकाशित। ऑनलाइन उपलब्ध है http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. पेंटर डब्ल्यू।, होल्मन डब्ल्यू।, एट अल 2021। मानव सुरक्षा, सहनशीलता, और मोलनुपिरवीर की फार्माकोकाइनेटिक्स, SARS-CoV-2 के खिलाफ गतिविधि के साथ एक उपन्यास ब्रॉड-स्पेक्ट्रम ओरल एंटीवायरल एजेंट। रोगाणुरोधी एजेंट और कीमोथेरेपी। 19 अप्रैल, 2021 को ऑनलाइन प्रकाशित। डीओआई: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. क्लिनिकलट्रायल.जीओवी 2021। स्वस्थ स्वयंसेवकों के लिए मौखिक प्रशासन के बाद ईआईडीडी-2801 की सुरक्षा, सहनशीलता और फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित, पहला मानव अध्ययन। प्रायोजक: रिजबैक बायोथेरेप्यूटिक्स, एल.पी. नैदानिक ​​परीक्षण.gov पहचानकर्ता: NCT04392219। पर ऑनलाइन उपलब्ध है https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20 अप्रैल 2021 को एक्सेस किया गया। 

9. यूके सरकार 2021। प्रेस विज्ञप्ति - COVID-19 के लिए पहला मौखिक एंटीवायरल, लेगेवरियो (मोलनुपिरवीर), जिसे एमएचआरए द्वारा अनुमोदित किया गया है। 4 नवंबर 2021 को प्रकाशित। ऑनलाइन उपलब्ध है https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. फाइजर 2021। समाचार - फाइजर के उपन्यास COVID-19 ओरल एंटीवायरल ट्रीटमेंट कैंडिडेट ने चरण 89/2 EPIC-HR अध्ययन के अंतरिम विश्लेषण में अस्पताल में भर्ती होने या मृत्यु के जोखिम को 3% तक कम कर दिया। 05 नवंबर, 2021 को पोस्ट किया गया। ऑनलाइन उपलब्ध यहाँ उत्पन्न करें 

11. लेडफोर्ड एच।, 2021। COVID एंटीवायरल गोलियां: वैज्ञानिक अभी भी क्या जानना चाहते हैं। प्रकृति समाचार व्याख्याता। 10 नवंबर 2021 को प्रकाशित। डीओआई: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. विलयार्ड सी।, 2021। कैसे एंटीवायरल पिल मोल्नुपिरवीर ने COVID ड्रग हंट में आगे बढ़ाया। प्रकृति समाचार। 08 अक्टूबर 2021 को प्रकाशित। डीओआई: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

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