शोधकर्ताओं ने एक बड़ी वर्चुअल डॉकिंग लाइब्रेरी बनाई है जो नई दवाओं और चिकित्सा विज्ञान की तेजी से खोज करने में मदद करेगी
बीमारियों के लिए नई दवाओं और दवाओं को विकसित करने के लिए, एक संभावित तरीका बड़ी संख्या में चिकित्सीय अणुओं को 'स्क्रीन' करना और 'लीड' उत्पन्न करना है। दवाओं की खोज एक लंबी और चुनौतीपूर्ण प्रक्रिया है। एक नई दवा की खोज की प्रक्रिया को तेज करने के लिए, दवा कंपनियां आम तौर पर पहले से ज्ञात दवा जैसे अणुओं की मुख्य संरचनाओं (स्कैफोल्ड कहा जाता है) का उपयोग करती हैं क्योंकि एक नए अणु की खोज करना कठिन और महंगा है।
संरचना-आधारित दवा खोज दृष्टिकोण
इसके बाद कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग आभासी में या सिलिको docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug खोज and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based दवा डिजाइन. ऑटोडॉक और डॉक जैसे कई सॉफ्टवेयर प्रोग्राम उपलब्ध हैं जो स्वायत्त रूप से उच्च विन्यास वाले कंप्यूटर सिस्टम में डॉकिंग कर सकते हैं। लक्ष्य रिसेप्टर की 3-डी मैक्रोमोलेक्यूलर संरचना या तो एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी जैसी प्रायोगिक विधि से ली जाती है या इसके माध्यम से सिलिको होमोलॉजी मॉडलिंग। ZINC डाउनलोड करने योग्य 230D प्रारूप में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध 3 मिलियन यौगिकों का एक स्वतंत्र रूप से उपलब्ध खुला स्रोत डेटाबेस है जिसका उपयोग आणविक डॉकिंग और वर्चुअल स्क्रीनिंग के लिए किया जा सकता है डॉकिंग के बाद, अणुओं का नेत्रहीन विश्लेषण किया जा सकता है कि वे रिसेप्टर प्रोटीन को कितनी अच्छी तरह डॉक करते हैं। इस विश्लेषण में उनकी गणना की गई बाध्यकारी ऊर्जा और उनके 3डी अनुरूपण शामिल हैं। एक यौगिक और लक्ष्य प्रोटीन के बीच की बातचीत उस अणु के औषधीय गुणों के बारे में जानकारी प्रदान कर सकती है। कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग और डॉकिंग गीली प्रयोगशाला में जाने से पहले बड़ी संख्या में अणुओं को स्क्रीन करने का अवसर प्रदान करते हैं, संसाधनों में कटौती करते हैं क्योंकि केवल एक बार कम्प्यूटेशनल बुनियादी ढांचे को स्थापित करने की आवश्यकता होती है।
सिलिको डॉकिंग के लिए एक बड़ी लाइब्रेरी का निर्माण और उपयोग
में प्रकाशित एक नए अध्ययन में प्रकृति शोधकर्ताओं ने एक चौंका देने वाले 170 मिलियन अणुओं वाले पुस्तकालय की संरचना-आधारित आभासी डॉकिंग का विश्लेषण किया। यह पुस्तकालय एक पिछले अध्ययन पर आधारित है जिसमें एक एंटीसाइकोटिक दवा और एलएसडी डॉकिंग के उनके संबंधित रिसेप्टर्स के प्रभावों को समझने के लिए आभासी संरचना-आधारित डॉकिंग पद्धति का उपयोग किया गया था। इस अध्ययन ने एक दर्द निवारक दवा को सफलतापूर्वक डिजाइन करने में मदद की जो मॉर्फिन के साइड इफेक्ट को घटाकर एक एनाल्जेसिक को चुनिंदा रूप से बांध सकती है।
लाखों विविध दवा जैसे अणुओं के अस्तित्व के लिए जाना जाता है, लेकिन आणविक पुस्तकालयों के निर्माण में आने वाली सीमाओं के कारण वे दुर्गम हैं। वर्चुअल डॉकिंग तकनीक 'डिकॉय' नामक झूठी सकारात्मक दिखा सकती है जिसे अच्छी तरह से डॉक किया जा सकता है सिलिको लेकिन वे प्रयोगशाला परीक्षण में समान परिणाम प्राप्त करने में असमर्थ होंगे और जैविक रूप से निष्क्रिय हो सकते हैं। इस परिदृश्य को दूर करने के लिए, शोधकर्ताओं ने अणुओं पर ध्यान केंद्रित किया जो अच्छी तरह से विशेषता वाले थे और 130 विभिन्न रासायनिक बिल्डिंग ब्लॉकों का उपयोग करके 70,000 रासायनिक प्रतिक्रियाओं को समझते थे। पुस्तकालय बहुत विविध है क्योंकि यह 10.7 मिलियन मचानों का प्रतिनिधित्व करता है जो किसी अन्य पुस्तकालय का हिस्सा नहीं थे। इन यौगिकों को कंप्यूटर पर सिम्युलेटेड किया गया था और इसने पुस्तकालय के विकास में योगदान दिया और डिकॉय की उपस्थिति को सीमित कर दिया।
शोधकर्ताओं ने दो रिसेप्टर्स के एक्स-रे क्रिस्टल संरचनाओं का उपयोग करते हुए डॉकिंग प्रयोग किए, पहला डी 4 डोपामाइन रिसेप्टर - जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स परिवार से संबंधित एक महत्वपूर्ण प्रोटीन जो डोपामाइन - मस्तिष्क रासायनिक संदेशवाहक की क्रियाओं को करता है। माना जाता है कि डी4 रिसेप्टर संज्ञान और मस्तिष्क के अन्य कार्यों में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है जो मानसिक बीमारी के दौरान प्रभावित हो जाता है। दूसरा, उन्होंने एक एंजाइम एएमपीसी पर डॉकिंग का प्रदर्शन किया जो कुछ एंटीबायोटिक दवाओं के प्रतिरोध का एक प्रमुख कारण है और इसे अवरुद्ध करना मुश्किल है। D549 रिसेप्टर के डॉकिंग से शीर्ष 4 अणुओं और एंजाइम AmpC से शीर्ष 44 को प्रयोगशाला में शॉर्टलिस्ट, संश्लेषित और परीक्षण किया गया था। परिणामों ने संकेत दिया कि कई अणु दृढ़ता से और विशेष रूप से D4 रिसेप्टर (जबकि D2 और D3 रिसेप्टर्स के लिए नहीं, जो D4 से निकटता से संबंधित हैं) से बंधे हैं। एक अणु, एएमपीसी एंजाइम का एक मजबूत बाइंडर, अब तक अज्ञात था। डॉकिंग परिणाम बायोएसे में परीक्षण के परिणाम के संकेत थे।
वर्तमान अध्ययन में उपयोग किया गया पुस्तकालय बड़ा और विविध है और इसलिए परिणाम मजबूत और स्पष्ट पुष्टि करते हैं कि बड़े पुस्तकालयों के साथ वर्चुअल डॉकिंग बेहतर भविष्यवाणी कर सकता है और इस प्रकार छोटे पुस्तकालयों का उपयोग करके कई अध्ययनों को बेहतर बना सकता है। इस अध्ययन में उपयोग किए गए यौगिक ZINC पुस्तकालय में स्वतंत्र रूप से उपलब्ध हैं, जिसका विस्तार किया जा रहा है और 1 तक 2020 बिलियन अंक तक बढ़ने की उम्मीद है। पहले एक सीसा की खोज करने और फिर इसे एक दवा में डिजाइन करने की प्रक्रिया चुनौतीपूर्ण बनी हुई है, लेकिन एक बड़ा पुस्तकालय नए रासायनिक यौगिकों तक पहुंच प्रदान करेगा जिससे आश्चर्यजनक निष्कर्ष निकल सकते हैं। यह अध्ययन दिखाता है सिलिको में विभिन्न बीमारियों के लिए नए संभावित चिकित्सीय यौगिकों की खोज के लिए एक आशाजनक दृष्टिकोण के रूप में शक्तिशाली पुस्तकालयों का उपयोग करके कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग और डॉकिंग।
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स्रोत (रों)
1. लियू जे एट अल। 2019 नए कीमोटाइप की खोज के लिए डॉकिंग अल्ट्रा-लार्ज लाइब्रेरी। प्रकृति.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand खोज for Everyone. जे रसायन। सूचना आदर्श।. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
