क्या मर्क के मोलनुपिरवीर और फाइजर के पैक्सलोविड, COVID-19 के खिलाफ दो नई एंटी-वायरल दवाएं महामारी का अंत कर सकती हैं?

मोलनुपिराविर, दुनिया का पहला ओरल दवा (एमएचआरए, यूके द्वारा अनुमोदित) के साथ-साथ पैक्सलोविड जैसी आगामी दवाओं और निरंतर टीकाकरण अभियान ने सीओवीआईडी ​​​​-19 के खिलाफ उम्मीद जगाई है कि सीओवीआईडी ​​​​-19 महामारी जल्द ही समाप्त हो सकती है और जीवन सामान्य स्थिति में आ सकता है। मोलनुपिरवीर (Lagevrio) एक व्यापक-स्पेक्ट्रम दवा है जो इसकी क्रिया के तंत्र के कारण VOCs (चिंता के प्रकार) सहित कई कोरोनवीरस के खिलाफ प्रभावी है। इन मौखिक दवाओं के प्रमुख लाभ यह हैं कि वे अस्पताल में भर्ती होने की गहन देखभाल की लागत को कम करते हैं (क्योंकि उन्हें गैर-अस्पताल में भर्ती होने की स्थिति में मौखिक रूप से लिया जा सकता है), जिससे स्वास्थ्य देखभाल प्रणाली और संसाधनों पर बोझ कम हो जाता है, रोग की नैदानिक ​​प्रगति को गंभीरता से रोक देता है यदि समय पर (बीमारी की शुरुआत के पांच दिनों के भीतर) और मौतों को रोकने के लिए, और वीओसी सहित विभिन्न प्रकार के कोरोनावायरस के खिलाफ प्रभावी हैं। 

COVID-19 महामारी ने मार्च 5 से 2020 मिलियन से अधिक लोगों के जीवन का दावा किया है, दुनिया भर में 252 मिलियन से अधिक मामलों के साथ और एक अभूतपूर्व वित्तीय और आर्थिक बोझ वहन किया है।  

बड़े पैमाने पर टीकाकरण अभियान के साथ-साथ टीकों के आपातकालीन प्राधिकरण की शुरूआत ने पूर्व-टीकाकरण समय के दौरान देखी गई मृत्यु दर को लगभग 10% तक कम कर दिया है। हालाँकि, महामारी कहीं भी अंत के करीब नहीं लगती है जैसा कि तालिका I में उल्लिखित आंकड़ों से स्पष्ट है।  

तालिका I. टीकाकरण की आबादी की तुलना में मृत्यु दर बनाम नए COVID-19 मामलों की संख्या की वर्तमान स्थिति 

वास्तव में, वर्तमान में कई देश तीसरी लहर की चपेट में हैं। पूरे यूरोप में COVID-19 मामले रिकॉर्ड स्तर तक पहुंचने लगे हैं, जिससे यह क्षेत्र महामारी का केंद्र बन गया है। पिछले कुछ हफ्तों में, यूरोप और मध्य एशिया में COVID-6 मामलों की संख्या में क्रमशः 12% और 19% की वृद्धि देखी गई। पिछले एक महीने में, इस क्षेत्र ने नए COVID-55 मामलों में 19% से अधिक की वृद्धि का सामना किया है, जो वैश्विक स्तर पर सभी मामलों में 59% और रिपोर्ट की गई मौतों का 48% है।¹ पश्चिमी यूरोप की तुलना में कम टीकाकरण तेज होने के कारण रोमानिया, बुल्गारिया, यूक्रेन आदि जैसे मध्य और पूर्वी यूरोपीय देशों की स्थिति और अधिक जटिल है।  

संयुक्त राज्य अमेरिका में स्थिति संतोषजनक होने से बहुत दूर है। चीन में, देश के कई प्रांतों में प्रकोप के खिलाफ एहतियात के तौर पर बीजिंग की रिंग फेंसिंग की मीडिया रिपोर्टें हैं। प्राप्त टीकाकरण के स्तर के बावजूद, यदि ये मौजूदा रुझान कोई संकेत हैं, तो इसकी कोई गारंटी नहीं लगती है, कि दुनिया के बाकी क्षेत्रों में वैसी स्थिति नहीं दिखाई देगी जैसी हम वर्तमान में यूरोप और मध्य एशिया में देखते हैं, निकट भविष्य में। 

इस पृष्ठभूमि के साथ, COVID-19 के खिलाफ दो नई एंटीवायरल गोलियों (मर्क के मोलनुपिरवीर और फाइजर के पैक्सलोविद) के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों के उत्साहजनक परिणामों की हालिया घोषणाएं और यूके में मोलनुपिरवीर की त्वरित स्वीकृति एक नई मौखिक रूप से उपलब्ध दूसरी पंक्ति के रूप में महत्व प्राप्त कर रही है। रोग के लक्षणों की प्रगति के खिलाफ हाल ही में निदान किए गए मामलों के लिए सुरक्षा (टीकाकरण के बाद), जिससे अस्पताल में भर्ती होने या यहां तक ​​कि मृत्यु की आवश्यकताओं को रोका जा सके।  

महामारी से निपटने के लिए वर्तमान दृष्टिकोण  

प्रतिकृति के दौरान कोरोनावायरस त्रुटियों की उल्लेखनीय रूप से उच्च दर प्रदर्शित करते हैं (उनके पोलीमरेज़ की प्रूफरीडिंग न्यूक्लियस गतिविधि की कमी के कारण) जो बिना सुधारे रहते हैं और भिन्नता के स्रोत के रूप में कार्य करने के लिए जमा होते हैं। अधिक संचरण, अधिक प्रतिकृति त्रुटियां और जीनोम में अधिक संचय उत्परिवर्तन, जिससे नए रूपों का विकास होता है। इसलिए, नए मामलों की रोकथाम के साथ-साथ नए रूपों के विकास की रोकथाम के लिए संचरण को सीमित करने के लिए सामाजिक प्रतिबंध महत्वपूर्ण हैं। अब तक, टीकाकरण ने रोग के लक्षणों की रोकथाम और गंभीरता की प्रगति, अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता के लिए बहुत अच्छा वादा दिखाया है। उच्च टीकाकरण दर वाले देशों में, उदाहरण के लिए, यूके, मृत्यु दर पहले की लहरों के दौरान देखी गई तुलना में लगभग 10% कम है। फिर भी, बड़ी संख्या में लोगों को अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता है।  

हल्के से गंभीर मामलों के लिए, विभिन्न तरीकों की कोशिश की गई है। मध्यम गंभीर मामलों में ऑक्सीजन सहायता की आवश्यकता होती है, जबकि गंभीर मामलों में गहन देखभाल के साथ इंटुबैषेण की आवश्यकता होती है। अस्पताल में भर्ती होने के गंभीर मामलों में डेक्सामेथासोन को सबसे अधिक लागत प्रभावी पाया गया है। एंटीवायरल, रेमेडिसविर प्रभावी लेकिन महंगा लगता है, और इसलिए COVID-19 के लिए लागत प्रभावी उपचार होने की संभावना नहीं है।².  

तालिका II। कार्रवाई के तंत्र के आधार पर COVID-19 दवाओं का वर्गीकरण

COVID-19 के लिए एंटीवायरल तीन समूहों में आते हैं (उपरोक्त तालिका II में बिंदु संख्या 1 देखें)। पहले समूह में उमीफेनोविर (वर्तमान में रूस और चीन में इन्फ्लूएंजा के उपचार के लिए उपयोग की जाने वाली) जैसी दवाएं शामिल हैं, जो मानव कोशिकाओं में वायरस के प्रवेश को रोकती हैं, जबकि दूसरे समूह में वायरल आरएनए अवरोधक जैसे रेमेडिसविर, फेविपिरवीर और मोलनुपिरवीर शामिल हैं जो प्रतिस्पर्धी न्यूक्लियोसाइड एनालॉग के रूप में कार्य करते हैं। कई गैर-भावना उत्परिवर्तन (आरएनए उत्परिवर्तन) का कारण बनता है, जिससे वायरल प्रतिकृति में हस्तक्षेप होता है। तीसरा समूह वायरल प्रोटीज इनहिबिटर जैसे लोपिनवीर/रटनवीर, पीएफ-07321332, और पीएफ-07304814 का है जो वायरल प्रोटीज एंजाइम को अवरुद्ध करते हैं जिससे वायरस नए वायरस बनाने में अक्षम हो जाते हैं, इस प्रकार वायरल लोड को कम करते हैं।  

इन्फ्लूएंजा की महामारी के कई पिछले एपिसोड और कोरोनावायरस के दो हालिया प्रकोप (चीन में 2003 का प्रकोप SARS-CoV और 2012 के MERS के प्रकोप के लिए जिम्मेदार) के बावजूद, केवल एक एंटीवायरल दवा (रेमेडिसविर) ने दिन का प्रकाश देखा था और हो सकता है कुछ का वर्तमान महामारी में मदद, यद्यपि इसे मूल रूप से हेपेटाइटिस सी और इबोला के इलाज के लिए विकसित किया गया था। रेमडेसिविर अस्पताल की सेटिंग में गंभीर लक्षणों वाले COVID-19 रोगियों के इलाज में मददगार था, लेकिन यह अत्यधिक महंगा है और इसलिए यह एक किफायती लागत प्रभावी उपचार प्रदान नहीं करता है। 

समय की आवश्यकता ऐसी दवाएं हैं जो COVID-19 के नए मामलों की नैदानिक ​​​​प्रगति को बिना किसी लक्षण से हल्के से मध्यम या गंभीर तक रोक सकती हैं, जिससे अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता को कम किया जा सकता है और COVID से संबंधित मौतों को रोका जा सकता है।  

मोलनुपिरवीर और पीएफ-07321332, दो एंटी-वायरल दवाएं स्पर्शोन्मुख या हल्के मामलों की नैदानिक ​​प्रगति को रोकने में वादा दिखाती हैं  

कोरोनविर्यूज़ अपने आरएनए जीनोम की प्रतिकृति और प्रतिलेखन के लिए आरएनए-निर्भर आरएनए पोलीमरेज़ (आरडीआरपी) का उपयोग करते हैं जो आरडीआरपी को कोरोनवीरस के खिलाफ एंटीवायरल दवाओं के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य बनाता है।⁴.  

मोलनुपिरवीर, वायरल आरएनए पोलीमरेज़ का एक अवरोधक, वायरल आरएनए निर्भर आरएनए पोलीमरेज़ में एक प्रतिस्पर्धी न्यूक्लियोसाइड एनालॉग, जिससे कई गैर-भावना उत्परिवर्तन आरएनए उत्परिवर्तन को प्रेरित करते हैं। यह वायरल आरएनए म्यूटेशन की आवृत्ति को बढ़ाता है और SARS-CoV-2 प्रतिकृति को बाधित करता है। यह 'घातक उत्परिवर्तन' नामक तंत्र द्वारा वायरल प्रतिकृति को रोकता है। मोलनुपिरवीर SARS-CoV-2 जीनोम प्रतिकृति की निष्ठा को बाधित करता है और 'त्रुटि तबाही' के रूप में संदर्भित प्रक्रिया में त्रुटि संचय को बढ़ावा देकर वायरल प्रसार को रोकता है। ^4,5.  

मोलनुपिरवीर, रिजबैक थैरेप्यूटिक्स और एमएसडी (मर्क) द्वारा व्यापार नाम लेगेवियो के रूप में विकसित किया गया है, यह -D-N4-hydroxycytidine का एक प्रलोभन है और मानव फेफड़े के ऊतकों के लिए इंजीनियर चूहों में वायरल प्रतिकृति को 100,000 गुना कम करने के लिए दिखाया गया है।⁶. फेरेट्स के मामले में, मोलनुपिरवीर ने न केवल लक्षणों को कम किया, बल्कि 24 घंटों के भीतर शून्य वायरस संचरण भी किया।⁶. कुल मिलाकर स्वस्थ स्वयंसेवकों को मौखिक प्रशासन के बाद, दवा की सुरक्षा, सहनशीलता और फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किए गए यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, फर्स्ट-इन-ह्यूमन अध्ययन में कोई महत्वपूर्ण प्रतिकूल घटनाओं के साथ मोलनुपिरवीर को अच्छी तरह से सहन किया गया था। 130 विषयों में से^7,8. चरण 2/3 क्लिनिकल परीक्षणों में, लैगेवरियो को हल्के से मध्यम COVID-19 के जोखिम वाले गैर-अस्पताल में भर्ती वयस्कों के लिए अस्पताल में भर्ती होने या मृत्यु के जोखिम को 50% तक कम करने में प्रभावी पाया गया।⁹. इस प्रकार लैगेवरियो दुनिया की पहली स्वीकृत एंटी-वायरल दवा है जिसे अंतःशिरा के बजाय मौखिक रूप से लिया जा सकता है। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि इसे गैर-अस्पताल की सेटिंग में प्रशासित किया जा सकता है, इससे पहले कि COVID-19 एक गंभीर चरण में आगे बढ़े। यह एक सकारात्मक COVID-19 परीक्षण के बाद और लक्षणों की शुरुआत के पांच दिनों के भीतर जितनी जल्दी हो सके लिया जाना चाहिए। हालांकि, इसे टीकाकरण के विकल्प के रूप में नहीं माना जा सकता है, इसलिए टीकाकरण अभियान जारी रहना चाहिए। 

दूसरी ओर, Paxlovid (PF-07321332) वायरल प्रोटीज SARS-CoV-2-3CL प्रोटीज के निषेध के माध्यम से कार्य करता है, एक एंजाइम जिसे कोरोनावायरस को दोहराने की आवश्यकता होती है। इसका उपयोग या तो अकेले या कम खुराक वाले रटनवीर के संयोजन में किया जाता है।  

रिटोनावीर एक एचआईवी प्रोटीज अवरोधक है, आमतौर पर एचआईवी के लिए अत्यधिक सक्रिय एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी के हिस्से के रूप में अन्य प्रोटीज अवरोधकों के साथ प्रशासित किया जाता है, क्योंकि यह साथी दवा के हेपेटिक चयापचय को रोकता है।  

चरण 2/3 EPIC-HR के अंतरिम विश्लेषण के आधार पर (उच्च जोखिम वाले रोगियों में COVID-19 के लिए प्रोटीज निषेध का मूल्यांकन)¹⁰ COVID-19 के साथ गैर-अस्पताल में भर्ती वयस्क रोगियों का यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड अध्ययन, जो गंभीर बीमारी के बढ़ने के उच्च जोखिम में हैं, Paxlovid ने COVID-89 से संबंधित अस्पताल में भर्ती होने या रोगियों में प्लेसबो की तुलना में मृत्यु के जोखिम में 19% की कमी दिखाई। लक्षण दिखने के तीन दिन के अंदर इलाज Paxlovid से जुड़ी प्रतिकूल घटनाएं प्लेसबो की तुलना में और तीव्रता में बहुत हल्की थीं। 

Paxlovid का एक अन्य लाभ यह है कि इसने चिंता के परिसंचारी वेरिएंट (VOCs) के साथ-साथ अन्य ज्ञात कोरोनविर्यूज़ के खिलाफ इन विट्रो गतिविधि में शक्तिशाली एंटीवायरल का प्रदर्शन किया। इस प्रकार Paxlovid में कई प्रकार के कोरोनावायरस संक्रमणों के लिए चिकित्सीय के रूप में उपयोग किए जाने की क्षमता है।  

COVID-19 के खिलाफ लड़ाई में Paxlovid के साथ-साथ एक चिकित्सीय एजेंट के अनुमोदन को देखने में हमें बहुत समय नहीं लगेगा। 

जबकि मोलनुपिरवीर एक न्यूक्लियोसाइड एनालॉग है जो वायरल आरएनए प्रतिकृति के साथ हस्तक्षेप करता है, पैक्सलोविड 3CL प्रोटीज का अवरोधक है, जो कोरोनावायरस प्रतिकृति के लिए आवश्यक एंजाइम है। 

इन दोनों मौखिक एंटी-वायरल दवाओं के लिए उठाए गए मुख्य प्रश्न उनकी प्रभावशीलता, सुरक्षा के इर्द-गिर्द घूमेंगे, चाहे वे मौजूदा और आगामी वेरिएंट के खिलाफ काम करेंगे या नहीं, इन दवाओं के प्रतिरोध का विकास और गरीब देशों तक उनकी पहुंच¹¹. जबकि मोलनुपिरवीर और पैक्सलोविद दोनों पहले तीन सवालों के जवाब में अच्छा प्रदर्शन करते हैं, ऐसे लोगों का विश्लेषण करना महत्वपूर्ण होगा जो वायरल प्रतिरोध को रद्द करने के लिए दवाओं में से किसी एक का जवाब नहीं देते हैं और कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली वाले लोगों की निगरानी भी करते हैं और इन्हें प्रशासित किया जाता है। COVID-19 उपचार के लिए दवाएं। वायरल प्रतिरोध के अलावा, तीसरी दुनिया के देशों में इन दवाओं की पहुंच महामारी को कम करने के लिए एक बड़ा खतरा पैदा करेगी क्योंकि ये देश इसे वहन करने में सक्षम नहीं हो सकते हैं, उदाहरण के लिए, मोलनुपिरवीर उपचार की लागत प्रति मरीज 700 अमरीकी डालर है, जबकि पैक्सलोविड की दवा अभी भी बनी हुई है। देखा जा सकता है लेकिन एक ही बॉल पार्क में हो सकता है। एक और चुनौती यह हो सकती है कि अमीर और संपन्न देश अपनी आबादी के लिए खुराक जमा करना शुरू कर दें, जिससे सभी की पहुंच मुश्किल हो जाए। यहां तक ​​कि अगर कोई गरीब देशों को दवा (मोल्नुपिरवीर) उपलब्ध कराता है, तो हो सकता है कि उनके पास अपनी बीमारी के दौरान मोलनुपिरवीर के रोगियों का इलाज करने की नैदानिक ​​क्षमता न हो, जब उपचार सबसे प्रभावी हो सकता है।¹². 

फिर भी, इन दो उपन्यास एंटी-वायरल दवाओं में COVID-19 के उपचार की एक बड़ी क्षमता है और यह जल्द ही महामारी के अंत में मदद कर सकती है, COVID-19 को मामूली प्रभावों के साथ एक स्थानिक बीमारी के रूप में छोड़ सकती है। 

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सन्दर्भ:  

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2. कांगली, एसई, वरुघी, आरए, ब्राउन, सीई एट अल। मध्यम से गंभीर श्वसन COVID-19 का उपचार: एक लागत-उपयोगिता विश्लेषण। विज्ञान प्रतिनिधि 11, 17787 (2021)। https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

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4. काबिंगर, एफ।, स्टिलर, सी।, श्मिटज़ोवा, जे। एट अल। मोलनुपिराविर-प्रेरित सार्स-सीओवी-2 उत्परिवर्तजन का तंत्र। नेट स्ट्रक्चर मोल बायोल 28, 740-746 (2021)। प्रकाशित: 11 अगस्त 2021। डीओआई: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

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6. सोनी आर। 2021। मोलनुपिरवीर: सीओवीआईडी ​​​​-19 के उपचार के लिए एक गेम चेंजिंग ओरल पिल। वैज्ञानिक यूरोपीय। 5 मई 2021 को प्रकाशित। ऑनलाइन उपलब्ध है http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

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8. क्लिनिकलट्रायल.जीओवी 2021। स्वस्थ स्वयंसेवकों के लिए मौखिक प्रशासन के बाद ईआईडीडी-2801 की सुरक्षा, सहनशीलता और फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित, पहला मानव अध्ययन। प्रायोजक: रिजबैक बायोथेरेप्यूटिक्स, एल.पी. नैदानिक ​​परीक्षण.gov पहचानकर्ता: NCT04392219। पर ऑनलाइन उपलब्ध है https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20 अप्रैल 2021 को एक्सेस किया गया। 

9. यूके सरकार 2021। प्रेस विज्ञप्ति - COVID-19 के लिए पहला मौखिक एंटीवायरल, लेगेवरियो (मोलनुपिरवीर), जिसे एमएचआरए द्वारा अनुमोदित किया गया है। 4 नवंबर 2021 को प्रकाशित। ऑनलाइन उपलब्ध है https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

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12. विलयार्ड सी।, 2021। कैसे एंटीवायरल पिल मोल्नुपिरवीर ने COVID ड्रग हंट में आगे बढ़ाया। प्रकृति समाचार। 08 अक्टूबर 2021 को प्रकाशित। डीओआई: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

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