MM3122: COVID-19 के खिलाफ उपन्यास एंटीवायरल दवा के लिए एक प्रमुख उम्मीदवार

TMPRSS2 COVID-19 के खिलाफ एंटी-वायरल दवाओं को विकसित करने के लिए एक महत्वपूर्ण दवा लक्ष्य है। MM3122 एक प्रमुख उम्मीदवार है जिसने इन विट्रो और पशु मॉडल में आशाजनक परिणाम दिखाया है।  

उपन्यास की खोज के लिए शिकार जारी है एंटी वाइरल दवाओं against COVID-19, a disease that has created havoc in the past 2 years and has brought down the economies of several countries in the world. ACE2 receptor and type 2 transmembrane serine proteases (TMPRSS2) both represent excellent targets for drug discovery as they both facilitate virus entry into lung epithelial cells¹. रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (आरबीडी) सार्स-cov -2 वायरस खुद को ACE2 रिसेप्टर से जोड़ लेते हैं और TMPRSS2 प्रोटीन वायरस के स्पाइक (S) प्रोटीन को साफ करने में मदद करता है, जिससे वायरल प्रवेश शुरू होता है और प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने में भी मदद मिलती है।². यह समीक्षा लेख मानव आबादी में TMPRSS2 की भूमिका और अभिव्यक्ति पर ध्यान केंद्रित करेगा और यह MM3122 के अवरोधकों और विकास के विकास के लिए एक आकर्षक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में क्यों प्रस्तुत करता है³, एक उपन्यास दवा that acts as a TMPRSS2 inhibitor. 

TMPRSS2 सेरीन प्रोटीज परिवार के सदस्य से संबंधित है और मानव शरीर में होने वाली कई रोग और शारीरिक प्रक्रियाओं के लिए जिम्मेदार है। TMPRSS2 झिल्ली संलयन के दौरान SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन को तोड़ता है और सक्रिय करता है, जिससे मेजबान कोशिकाओं में वायरल प्रवेश में वृद्धि होती है। अध्ययनों ने TMPRSS2 के आनुवंशिक अंतर, लिंग अंतर और अभिव्यक्ति पैटर्न को संवेदनशीलता और गंभीरता से जोड़ा है COVID -19 रोग। यह दिखाया गया है कि TMPRSS2 गतिविधि पूर्वी एशियाई और यूरोपीय समकक्षों की तुलना में इतालवी आबादी में अधिक थी, जिसके कारण इटली में मृत्यु दर और COVID-19 रोग की गंभीरता अधिक थी।⁴. इसके अलावा, TMPRSS2 की अभिव्यक्ति उम्र के साथ बढ़ती है जो वृद्ध लोगों को COVID-19 के प्रति अधिक संवेदनशील बनाती है⁵. एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि उच्च टेस्टोस्टेरोन का स्तर बढ़े हुए TMPRSS2 अभिव्यक्ति से जुड़ा हुआ है¹, जिससे बुजुर्ग आयु वर्ग की महिलाओं की तुलना में पुरुष आबादी COVID-19 के प्रति अधिक संवेदनशील हो गई है। TMPRSS2 की उच्च अभिव्यक्ति को पुरुषों में प्रोस्टेट कैंसर के विकास में फंसाया गया है⁶. 

The development of MM3122 was based on rational structural based दवा design. This belongs to the class of compounds known as ketobenzothiazoles, which are structurally distinct and show improved activity over the existing known inhibitors such as Camostat and Nafamostat. MM3122 had an IC₅₀ (आधा-अधिकतम निरोधात्मक एकाग्रता) 340 pM (picomolar) के खिलाफ पुनः संयोजक रूप से व्यक्त TMPRSS2 प्रोटीन, और एक EC₅₀ Calu-74 कोशिकाओं में SARS-CoV-2 वायरस द्वारा प्रेरित साइटोपैथिक प्रभावों को रोकने में 3 nM का³. चूहों के अध्ययन के आधार पर, MM3122 उत्कृष्ट चयापचय स्थिरता और सुरक्षा प्रदर्शित करता है और प्लाज्मा में 8.6 घंटे और फेफड़े के ऊतकों में 7.5 घंटे का आधा जीवन होता है। इन विशेषताओं, इन विट्रो में इसकी प्रभावकारिता के साथ, MM3122 को आगे के लिए एक उपयुक्त उम्मीदवार बनाता है vivo में मूल्यांकन, जिससे COVID-19 के उपचार के लिए एक आशाजनक दवा बन गई है। 

***

सन्दर्भ:   

1. सैयद अलीनाघी एस, मेहरतक एम, मोहसेनीपुर, एम एट अल. 2021. COVID-19 की आनुवंशिक संवेदनशीलता: वर्तमान साक्ष्य की एक व्यवस्थित समीक्षा। यूर जे मेड रेस 26, 46 (2021)। डीओआई: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. शांग जे, वान वाई, लुओ सी एट अल. 2020 SARS-CoV-2 की सेल एंट्री मैकेनिज्म। राष्ट्रीय विज्ञान अकादमी की कार्यवाही मई 2020, 117 (21) 11727-11734; डीओआई: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. महोनी एम. एट अल 2021. TMPRSS2 अवरोधकों का एक नया वर्ग SARS-CoV-2 और MERS-CoV वायरल प्रविष्टि को संभावित रूप से अवरुद्ध करता है और मानव उपकला फेफड़ों की कोशिकाओं की रक्षा करता है। पीएनएएस 26 अक्टूबर, 2021 118 (43) ई2108728118; डीओआई: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. चौधरी एस, श्रीनिवासुलु के, मित्रा पी, मिश्रा एस, शर्मा पी. 2021. कोविड-19 की संवेदनशीलता और गंभीरता में जेनेटिक वेरिएंट्स और जीन एक्सप्रेशन की भूमिका.  एन लैब मेड 2021; 41:129-138. डीओआई: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. पेंग जे, सन जे, झाओ जू एट अल. 2021. मौखिक उपकला कोशिकाओं में ACE2 और TMPRSS2 अभिव्यक्तियों में आयु और लिंग अंतर। जे अनुवाद मेड 19, 358 (2021)। डीओआई: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. सरकार जे, दास पी, सरकार एस, रॉय एके, रूहुल मोमेन एजेडएम, 2021। "ए रिव्यू ऑन एक्सप्रेशन, पैथोलॉजिकल रोल्स, एंड इनहिबिशन ऑफ TMPRSS2, द सेरीन प्रोटीज रिस्पॉन्सिबल फॉर SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन एक्टिवेशन", साइंटिफिक, वॉल्यूम . 2021, अनुच्छेद आईडी 2706789, 9 पृष्ठ, 2021। डीओआई: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***